Após quatro anos dos eventos mostrados no segundo jogo, no ano de 1957, o membro da resistência Joseph Capelli desistiu de lutar contra a ameaça da Chimera. Agora ele passa a vida se escondendo, junto com outros sobreviventes que incluem sua esposa – irmã de Hale – e filho, que acaba infectado.Mas quando o Dr. Fyodor Malikov aparece com a oportunidade de acabar com a ocupação dos Chimera e uma vacina para a infecção dos parasitas, Capelli deixa sua família e parte numa viagem angustiante pela estrada de Oklahoma até Nova York. Ao longo do caminho, ele vai encontrar os restos da humanidade deixados pela brutal invasão chimeriana.O cenário é caótico, o planeta Terra está dominado e dizimado pelas criaturas sanguinárias. Os sobreviventes são poucos, e a esperança menor ainda, mas ainda assim continuam lutando com o que conseguem achar, improvisando armas e na falta de alimento, apelando para o canibalismo.