Desta vez é possível nadar, fazer graffiti, aprender artes marciais, comprar roupas e até escolher o corte de cabelo e a barba. No entanto, a maior adição deste título são os atributos do protagonista, que são aumentados ou diminuidos de acordo com a prática do respectivo.

Por exemplo, é possível aumentar o fôlego do protagonista simplesmente treinando natação, ou pode-se deixar seu personagem mais magro ou gordo (conseqüentemente mais rápido ou lento) simplesmente ao se andar mais a pé e comer menos.

O enredo de San Andreas não é nada menos polêmico que o de seus antecessores; envolve crime, tráfico de drogas, corrupção policial e traição. Desta vez o jogador está na pele de CJ, que, após 5 anos em Liberty City, resolve voltar a San Andreas. Entretanto, ao chegar lá, é surpreendido por uma situação na qual não imaginaria encontrar seus velhos amigos.