Call of Juarez é um jogo de tiro em primeira pessoa baseado nos grandes filmes de faroeste lançados nos anos 70 e 80. Apresentando dois personagens principais, Billy “Candle”, um foragido acusado de assassinato e Reverend Ray, um religioso que acredita ter sido enviado por Deus com o propósito de propagar sua fúria, o jogo é um dos primeiros cuja versão para PC utiliza o DirectX 10.

Ambos os personagens possuem habilidades específicas. Enquanto Billy Candle é bastante competente em ataques sorrateiros e a longa distância, Reverend Ray apresenta um dos gatilhos mais rápidos do oeste. O reverendo possui a capacidade de concentração, possibilitando um maior número de disparos por segundo. Ray ainda veste uma espécie de colete que o protege dos disparos no peito.